糾結和拉扯,生物制造三大“難”
2024-12-13
生物制造:
在糾結和拉扯中不斷成長
隨著傳統(tǒng)制造業(yè)面臨轉型升級的壓力,生物制造因其創(chuàng)新性和對傳統(tǒng)生產(chǎn)方式的顛覆性,被視為新的增長點,并成為制造業(yè)的熱門話題,有助于推動產(chǎn)業(yè)結構優(yōu)化和經(jīng)濟模式的轉變。
近年來,生物制造的熱度居高不下。在資本市場上,今年4-5月生物制造概念爆發(fā),多個概念股股價頻頻漲停。生物降解料
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但在股價異常波動背后,多家相關公司曾發(fā)布公告提示風險,有些企業(yè)的產(chǎn)品還處于實驗室研發(fā)階段,尚不具備產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?;a(chǎn)的條件;也有些企業(yè)的產(chǎn)品還處于市場推廣階段,能否實現(xiàn)商業(yè)化還取決于市場需求、客戶接受程度等多方面因素。
幾經(jīng)輾轉,生物制造發(fā)展至今,仍然面臨規(guī)模和工藝、技術需求和前期成本、政策和產(chǎn)業(yè)之間的矛盾。如,產(chǎn)業(yè)規(guī)模大,但工藝放大難;AI助力生物智造,但數(shù)據(jù)訓練成本高;國際合作至關重要,但“出海”不易……生料降解料廠家
“新技術正將很多不可能變成可能。”清華大學合成與系統(tǒng)生物學中心主任陳國強說,隨著合成生物技術的快速發(fā)展和應用,生物制造產(chǎn)業(yè)將迎來更廣闊的發(fā)展空間。
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如果讓合成生物學回歸制造業(yè)的邏輯,那么我國發(fā)展生物制造顯然是有優(yōu)勢的,比如我國制造業(yè)擁有完整的產(chǎn)業(yè)鏈和供應鏈,能夠在短時間內(nèi)整合資源;再比如,我國擁有產(chǎn)業(yè)規(guī)模全球第一的發(fā)酵工業(yè)。
但盡管如此,我國生物制造核心產(chǎn)業(yè)增加值占工業(yè)增加值比重僅為2.4%,仍有較大的產(chǎn)業(yè)發(fā)展和市場提升空間。我國核心菌種專利擁有數(shù)量只有2%-4%;而生物制造的關鍵——酶制劑、乳酸菌劑,80%以上依賴進口。核心技術的供給能力,成為中國生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展的制約。
對于大宗商品而言,產(chǎn)能穩(wěn)定是商業(yè)化的前提。因此,工藝放大在生物制造中被譽為成功的關鍵步驟。生物制造非常強調從小試、中試到規(guī)?;a(chǎn)的放大思路。
生物制造領域處在一個典型的“技術成功不代表商業(yè)成功”的困境。一般認為,生物制造企業(yè)發(fā)展要經(jīng)歷科技成果轉化落地(“0-1”)階段、中試量產(chǎn)(“1-10”)階段、大規(guī)模量產(chǎn)(“10-100”)階段。
不是小試成功了,中試就能成功;不是中試結果好,規(guī)模化生產(chǎn)就能物美價廉。
工藝放大并非簡單的等比例縮放,大規(guī)模反應器的混合程度和參數(shù)一致性通常不如小規(guī)模反應器,再加上生物熱、剪切力、溶氧量等因素的影響,工藝放大過程中的原料、供氧等參數(shù)和產(chǎn)能的都無法達到理論上的效果。
嘉程資本投資人趙婧雅表示:“即使在實驗室環(huán)境下得到了高產(chǎn)菌株,中試階段仍需要較長周期去摸索和優(yōu)化工藝條件,這與上游的合成生物學實驗差異較大。
合成生物學能否帶來業(yè)績爆發(fā),還取決于下游用戶的需求。無論是上游原料或中間體,合成生物學企業(yè)最終產(chǎn)品的市場表現(xiàn)仍由下游決定?!睂σ?guī)模化生產(chǎn)的追求為生物制造公司帶來了挑戰(zhàn),在這個過程中,生物制造初創(chuàng)公司往往會面臨“規(guī)模-成本悖論”:初創(chuàng)企業(yè)往往缺乏規(guī)模優(yōu)勢,所以很難為大規(guī)模生產(chǎn)提供資金,在資金短缺的情況下,他們被迫進行小規(guī)模生產(chǎn),結果成本居高不下。
為應對工藝放大的挑戰(zhàn),微元合成創(chuàng)始人劉波博士表示,企業(yè)也可以在小規(guī)模反應的工藝設計中考慮大規(guī)模反應才有的限制,確保小規(guī)模發(fā)酵工藝在放大到工業(yè)生產(chǎn)時的可行性。這種策略要求研發(fā)團隊在早期階段就具備高度的前瞻性和創(chuàng)新能力,以應對從實驗室到工業(yè)生產(chǎn)全過程中的各種挑戰(zhàn)。
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不過今年以來,國內(nèi)生物制造領域研究成果落地的進程明顯加快,創(chuàng)新中心、產(chǎn)業(yè)方陣等加速建立,推動產(chǎn)業(yè)鏈各方聯(lián)動。
7月14日,由中國科學院深圳先進技術研究院牽頭、行業(yè)龍頭企業(yè)參與組建的國家生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心在深圳啟動建設。中國科學院深圳先進技術研究院副院長、國家生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心主任劉陳立表示,將聚焦生物制造小試、中試放大階段,加快科技成果轉化。
“大數(shù)據(jù)、人工智能、自然語言模型等技術為合成生物學的未來發(fā)展提供了新機遇?!敝袊茖W院院士、分子微生物學家趙國屏說。
陳國強介紹,近些年快速發(fā)展的AI和大數(shù)據(jù)技術在生物制造中的應用前景十分廣闊,如機器學習算法可以幫助預測基因改造的效果,優(yōu)化發(fā)酵參數(shù),甚至設計全新的生物催化劑;數(shù)字孿生技術的引入,有望實現(xiàn)生物制造過程的精確模擬和優(yōu)化,加速規(guī)?;a(chǎn)。
趙國屏建議,下一步,要從“賦能基礎研究”和“賦能生物工程”兩個層面“做好當下”。建立健全從基礎研發(fā)、成果轉化到應用落地的支持體系,做好創(chuàng)新鏈、供應鏈、產(chǎn)業(yè)鏈管理,加強科學監(jiān)管,為生物制造創(chuàng)造良好的發(fā)展環(huán)境。
中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所智能生物制造平臺實驗室主任夏建業(yè)提出,環(huán)境因素和細胞代謝之間具有復雜的相互作用關系,利用統(tǒng)計學方法結合反復試錯及發(fā)酵工程師經(jīng)驗,是傳統(tǒng)發(fā)酵優(yōu)化放大中常用的開發(fā)方式。如何借助人工智能技術,結合發(fā)酵過程自身特點,發(fā)展與之適配的人工智能技術,大幅提升發(fā)酵優(yōu)化放大效率,加速實驗室成果向產(chǎn)業(yè)化轉化的進程,是當今發(fā)酵工程技術與時俱進、實現(xiàn)技術升級的全新路徑。
今年1月26日,《Science》在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員閆建斌與北京大學教授雷曉光等合作完成的最新研究成果。通過對紫杉醇生物合成的關鍵酶的發(fā)現(xiàn),揭示了合成調控的新機制,進而實現(xiàn)了重要生產(chǎn)原料巴卡亭Ⅲ的異源生物合成。紫杉醇的生物合成途徑高度復雜,涉及羥化、?;?、環(huán)氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。想要實現(xiàn)紫杉醇在異源系統(tǒng)中的生物合成,需要突破三個難點:一是找到紫杉醇關鍵生物合成酶;二是解析關鍵合成酶的催化機制;三是設計線路實現(xiàn)異源生物合成。
閆建斌表示,在這一研究過程中,AI技術起到至關重要的作用,尤其是在效率上提升明顯。
紫杉烷類分子眾多,化學空間巨大,難以分離出所有化合物,通過AI算法模型可以預測化學結構;當細胞里人工加入的酶產(chǎn)生紫杉烷類分子時,在沒有標準品的情況下,AI也能判定是否生成了紫杉烷類分子;代謝工程中,很多酶的結構也用到AI技術預測和人工改造;此外,在做基因組及基因組對應的基因表達調控網(wǎng)絡分析時,AI技術輔助突破了原有算法的限制從而可以得到更精準數(shù)據(jù)。
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華恒生物研發(fā)了維生素B5系列產(chǎn)品生物制造技術,實現(xiàn)了以可再生生物質碳源發(fā)酵生產(chǎn)D-泛解酸,從而推動了維生素B5系列產(chǎn)品的生物制造進程。而在降低生產(chǎn)成本方面,華恒生物董事長兼總裁郭恒華介紹,公司將通過AI模型指導、高通量篩選、基因組重構、代謝網(wǎng)絡優(yōu)化等技術,在核心菌種優(yōu)化環(huán)節(jié)獲得更高效的關鍵酶元件和人工調控元件。這將有助于優(yōu)化D-泛解酸生物合成系統(tǒng),提升核心菌種的技術競爭力。
不過,AI技術在生物制造領域的應用也面臨一些挑戰(zhàn)。鎂孚泰生物CEO劉想博士認為,對生物制造行業(yè)而言,行業(yè)需求與技術可行性之間的鴻溝可能是從業(yè)者們正在面臨的商業(yè)化挑戰(zhàn)之一。誠然,AI技術與生物技術、發(fā)酵工藝的融合的確為成本的下降帶來了可行性。但AI技術的商業(yè)化,本身就必須伴隨大量數(shù)據(jù)的訓練,這些訓練用的數(shù)據(jù)又該從何而來?顯然,數(shù)據(jù)的供給方不可能是AI的開發(fā)人員,只能來自真實的案例和實際的項目。那么,由誰投入成本推進真實的案例和實際的項目?大部分初創(chuàng)公司都無法負擔。
于是,訓練數(shù)據(jù)的成本成為行業(yè)需求與技術可行性之間的一道阻礙。
其實相似的問題在底盤細菌商業(yè)化中也存在。光明合成研究院博士張月指出,從菌株的構建和目標產(chǎn)物的合成中,能夠進入商業(yè)化的菌株非常少。
美國推動生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)、生物工業(yè)制造、生物能源等重點應用領域齊頭并進,2023年生物制造為美國GDP貢獻了2104億美元(約合人民幣1.53萬億元)、創(chuàng)造64.39萬個就業(yè)崗位,已成為其經(jīng)濟發(fā)展和就業(yè)增長的重要推動力。
歐盟2019年在《面向生物經(jīng)濟的歐洲化學工業(yè)路線圖》中設立目標,2030年將生物基產(chǎn)品或可再生原料替代份額增加到25%。發(fā)展至今,歐盟圍繞生物基產(chǎn)品發(fā)力,通過規(guī)范公共采購中生物基含量要求、明確生物基產(chǎn)品標識等多種途徑,引導消費者強化對相關產(chǎn)品的信任,探索從需求端刺激生物技術和生物制造產(chǎn)品的市場發(fā)展。
韓國2022年就發(fā)布《第五次科技總體規(guī)劃/國家戰(zhàn)略技術培育計劃》,提出擴大合成生物學、數(shù)字生物技術等先進生物技術的研究開發(fā)。如今,韓國正依托龍頭企業(yè)帶動,加速提升生物化工制造領域的產(chǎn)業(yè)化能力,如韓國曉星TNC于2024年4月宣布將在越南投資10億美元建設基于合成生物技術的生物基BDO(1,4-丁二醇)工廠,規(guī)劃產(chǎn)能20萬噸/年。
納米比亞和南非等非洲國家重點關注如何利用豐富的生物資源推動經(jīng)濟發(fā)展和環(huán)境保護。墨西哥和巴西等拉美國家注重發(fā)展生物燃料、可持續(xù)農(nóng)業(yè)等領域,同時關注亞馬遜雨林的保護。
鑒于生物經(jīng)濟的全球性特征,國際合作在推動其發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用,可以協(xié)調生物經(jīng)濟貿(mào)易規(guī)則,促進技術和資金的跨境流動。
2023年6月,美國和英國共同宣布“大西洋宣言:21世紀美英經(jīng)濟伙伴關系框架”,表明兩國在合成生物學領域深化合作,通過改善生物制造和生物技術供應鏈促進兩國經(jīng)濟安全。2023年9月和12月,美國國家科學基金會分別與印度生物技術部、韓國科學技術信息通信部達成協(xié)議,促進雙邊在生物技術和生物制造創(chuàng)新領域的啟動科技研究合作。2024年6月,美國、歐盟、印度、日本和韓國成立生物制藥聯(lián)盟,旨在構建可靠、可持續(xù)發(fā)展的生物制藥供應鏈。
今年9月,《北京市加快合成生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展行動計劃(2024-2026年)》正式印發(fā),計劃中也提到要開展高水平開放合作,提升國際影響力。“鼓勵企業(yè)積極參與國際知名的行業(yè)論壇會議,提升國際化營銷能力,開拓國際市場,并吸引國內(nèi)外優(yōu)質企業(yè)落地北京。鼓勵成立高水平國際科技組織,牽頭參與制定國際標準,提升在合成生物制造領域的國際影響力。深化推進合成生物制造領域‘一帶一路’國際合作,共建聯(lián)合實驗室、海外聯(lián)合研究中心等科技合作平臺,不斷提升產(chǎn)業(yè)國際化發(fā)展水平?!边@種國際合作框架的建立,有助于克服單個國家在發(fā)展生物經(jīng)濟過程中面臨的局限,實現(xiàn)資源、技術和資金的優(yōu)化配置。
通過這種全球性的協(xié)作,各國可以共享經(jīng)驗、技術和最佳實踐,從而加速生物經(jīng)濟的發(fā)展和創(chuàng)新。
然而在生物制造領域,各國在合作的同時,也在開啟著沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。
早在2021年,美國就以近42%的份額成為全球生物制造產(chǎn)業(yè)最大的區(qū)域市場。
為了維護其領導地位,美國在立法、政策和監(jiān)管方面都做出了不少舉措。其中最突出的政策,還是圍繞著生物安全的。
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美國國會任命了Ginkgo首席執(zhí)行官JasonKelly為主席,成立新興生物技術國家安全委員會(NSCEB),負責審查新興生物技術對國家安全的影響。
自特朗普政府2017年執(zhí)政以來,便將生物技術納入了美國的出口管制框架之中,試圖通過限制相關技術、產(chǎn)品以及人才的流動,來遏制中國生物技術產(chǎn)業(yè)的發(fā)展勢頭。而到了拜登政府時期,這種管制力度更是有增無減。2022年,美國政府針對中國生物技術公司發(fā)行政命令,進一步收緊了對中國在該領域的限制措施。
就在今年,美國《生物安全法案》同樣引起廣泛討論。相關法案以國家安全為名,要求美國政府對藥明康德、華大基因等中國創(chuàng)新藥企業(yè)進行制裁。從法案的動議和審議中,不難看出美國政治界在科技領域加強對華競爭的新動態(tài)。
可以看出,生物安全領域已經(jīng)成為地緣政治與大國博弈的新議題,是美國“泛安全化”策略落腳點。法案中涉及的“華大基因”“華大智造”“藥明康德”都是中國生物醫(yī)藥研發(fā)領域的龍頭企業(yè)。從企業(yè)運營的角度來看,美國國會對于這類企業(yè)施加經(jīng)營和金融限制增加了相關企業(yè)的運營壓力,打破了“科技-產(chǎn)業(yè)-金融”的創(chuàng)新循環(huán),在此基礎上假借“市場”之名壓縮了相關企業(yè)的生存空間。
不過即便面對地緣政治與大國博弈的影響,今年還是有優(yōu)秀的生物制品實現(xiàn)了海外市場的突破。
8月5日,嘉必優(yōu)宣布CABIO-A-2,DHA藻油產(chǎn)品獲歐盟市場準入許可,并列入法規(guī)(EU)2017/2470所規(guī)定的歐盟新資源食品清單。
10月23日,昌進生物的生物合成β-乳球蛋白、馬克斯克魯維微生物蛋白按照美國FDAGRAS準則進行科學評價,兩款產(chǎn)品均獲得專家小組一致認可和批準。這表示,中國第一例獲得美國市場準入的食用合成蛋白產(chǎn)品和第一例微生物蛋白產(chǎn)品,為昌進生物新蛋白產(chǎn)品進入美國以及海外市場打開了大門。
對生物制造產(chǎn)業(yè)來說,市場才是真正的試金石。
也就是說,對企業(yè)來說,選品邏輯同樣重要,既要關心技術,能不能做得出來;也要考慮市場上,能不能賣得出去。
只要站在全球視野,敏銳關注到市場下游的真實需求,做出更多技術創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)造,做大市場甚至出海,都是水到渠成的事了。
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